格氏试剂：有机合成的“万能钥匙”

Grignard reaction 格利雅反应，也叫格氏反应，是有机化学中最经典、最基本、最重要的碳碳键形成反应之一，一直在有机合成和药物合成中发挥着举足轻重的作用。其中，最重要的底物就是格氏试剂（Grignard  Reagent）。在有机合成的世界中，格氏试剂绝对是一把打开无数反应大门的“万能钥匙”。从醇、醛、酮、羧酸到复杂天然产物合成，它的身影无处不在。

一、 格氏试剂初印象：RMgX

   结构通式为 RMgX，其中R是有机基团（烷基、烯基、芳基等），X是卤素（Cl,Br,I）。它是典型的有机金属化合物，碳原子带部分负电荷（Cδ-），亲核性强，进攻正电中心是其主要反应方式。

二、反应机理

在反应液中格氏试剂不只是以RMgX的形式单独存在，而是R：Mg，MgX ，(RMgx)n等多种物质的混合物，各物质在溶液中存在动态平衡。通常情况下，大部分的格氏试剂在溶剂中以四面体和三角双锥分子结的形式存在。

格氏试剂的制备机理是通过单电子转移（SET）过程实现的，反应是在镁金属表面实现的。格氏试剂和羰基化合物的反应，可能是通过两种机理实现：协同反应机理和自由基单电子转移机理。低电子亲核力的底物和格氏试剂反应是通常是经过环状过渡态进行协同反应机理进行。空间位阻较大的底物和大位阻格氏试剂（CMg键较弱）更倾向于进行自由基机理，格氏试剂向底物进行电子转移引发反应。

近期，挪威奥斯陆大学的Odile Eisenstein教授和Michele Cascella教授合作，使用量子化学计算和从头算的分子动力学模拟研究了四氢呋喃中的甲基格氏试剂（CH3MgCl）与乙醛和芴酮的加成反应。发现溶剂THF也作为底物参与了反应，对于反应的进行起到至关重要的作用【J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2984–2994】。

化合物Bgem的偕位反应过程。镁为淡紫色，氧为红色，碳为灰色，氢为白色。

格氏试剂的纯溶液中无法形成烷基自由基。当格氏试剂与底物配合后，其解离能降低，降低的程度受到底物结构的影响。还原电位越低的底物，解离能越低。具有较低π*（CO）轨道的底物在与Mg中心配位时，可以稳定Mg-CH3键发生均裂所产生的自由基。同时，该种底物的取代基通常较为庞大，不利于亲核反应途径。稳定自由基的电子效应与阻碍亲核加成的空间效应相结合，解释了仅在还原电位低的底物（如芴酮）存在下才能检测到自由基机理的原因。

三、格氏试剂的其他反应：

四、 制备格氏试剂：无水无氧是铁律！

反应式： R-X + Mg → RMgX (通常在醚类溶剂中，如乙醚Et₂O或四氢呋喃THF)

【J. Org. Chem. 2002, 67, 4337-4345】

【J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 2404-2419】

【J. Org. Chem. 1998, 63, 9434-9439】

1. 的）。
   

【J. Am. Chem. Soc.1996, 118, 10412-10422】

【Heterocycles1978, 11, 235-242】

【Tetrahedron Lett. 2008, 50, 66-67】

【Synlett2008, 405-409】

成功制备的关键在于对水氧的绝对控制！以下是一些实验经验：

1.溶剂与仪器干燥：溶剂 (THF/Et₂O)： 必须使用绝对无水级溶剂（含水量<50 ppm）。购买后需用干燥分子筛保存，使用前最好蒸馏（THF用钠丝/二苯甲酮回流至蓝色，乙醚用钠丝回流）。仪器： 所有玻璃仪器（反应瓶、冷凝管、滴液漏斗、接头等）必须彻底干燥！标准流程：先用烘箱110°C烘干至少1小时，趁热组装，连接氮气/氩气管路，用火焰枪或热风枪对整套装置进行烘烤（重点：接口处、反应瓶底部），同时通惰性气体（N₂或Ar）吹扫置换空气。冷却至室温时持续通惰性气体保护。镁屑 (Mg)： 使用新开封或表面光亮的镁屑。若表面氧化发灰，需用砂纸轻微打磨去除氧化层（在惰气保护下操作更佳），或使用稀盐酸短暂浸泡后快速用水、无水乙醇、无水乙醚洗涤并真空干燥。保持镁屑活性是关键！

2.卤代烃 (R-X)：活性：RI > RBr > RCl。常用RBr，平衡活性与成本。RF不反应。必须无水无醇！使用前最好蒸馏纯化（尤其是久置或来源不明

3.加入方式：通常溶解在无水溶剂中，置于恒压滴液漏斗中缓慢滴加。

4.引发： 格氏反应常需“引发”才能启动。小粒碘(I₂) 是最常用、最温和的引发剂。碘与镁反应生成MgI₂，破坏镁表面氧化膜并局部加热。少量1, 2-二溴乙烷：效果强，但可能引入乙烯基副产物。少量预先制备好的格氏试剂：效果极佳，但需要现成的。加入引发剂：物理方法： 轻微加热（如40-50°C水浴）、超声、或加入一小块干净的镁带（增大接触面）。观察现象： 成功引发时，溶液通常变浑浊或灰色，局部放热，溶剂开始回流（乙醚温和沸腾，THF沸腾更剧烈），镁屑表面有气泡产生（极少量水或醇杂质被消耗）。

5.滴加控制与温度：引发成功后，缓慢滴加卤代烃溶液！速度以维持温和回流为宜（对于乙醚溶剂尤其重要）。强烈放热！ 滴加过快会导致剧烈沸腾、冲料甚至引发火灾爆炸！冰水浴冷却是控制滴加速度和温度的核心手段。对于高活性卤代烃（如烯丙基溴、苄基溴），需更低温度（如0°C）和更慢滴速。

6.反应进程判断：镁屑逐渐消耗变小、消失。溶液通常呈浑浊的灰白色或棕色（悬浮的镁或有机镁盐）。滴加完毕，继续搅拌回流一段时间（0.5-2小时），直至镁屑基本消耗完，反应液趋于均相（THF中常为澄清溶液或轻微浑浊，乙醚中浑浊常见）。测试： 取少量反应液，滴加到水中，若无明显气泡（消耗残余的Mg）或油状物（未反应的卤代烃）析出，则反应基本完全。更严谨可用碘或酮类测试其亲核性。

格氏试剂虽“娇气”，但只要深刻理解其特性，严格遵守“无水无氧、低温滴加、安全第一”的原则，掌握好引发、滴加、温度控制等核心技巧，它就能成为你合成工具箱中最强大、最趁手的“万能钥匙”之一。每一次成功的格氏反应，都是对实验者细致、耐心与专业素养的完美诠释！

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