醇转化为醛或酮

图例一

1. Swern （斯文）氧化

Swern氧化也称作斯文氧化，是在低温条件下，二甲基亚砜（DMSO）做氧化剂与草酰氯（Oxalyl chloride）或者三氟乙酸酐（TFAA）等协同作用，再在碱的作用下将醇氧化成醛或酮的反应。底物中的醇为一级醇或二级醇，碱通常用三乙胺。该反应需要在无水条件下进行，反应条件温和。同时产率很高，而且双键不受影响，可以将敏感的醇（如烯丙醇）氧化成为α,β-不饱和醛或酮。

图例二

通用操作步骤：在 -78℃下，将二甲基亚砜（DMSO，5.05 mL，71.1 mmol）溶于二氯甲烷（DCM，75.0 mL）中，通过注射泵在10分钟内加入草酰氯（17.1 mL，34.2 mmol，2.00 mmol/mL）。搅拌混合物5分钟后，加入叔丁基（3 - 羟基丙基）氨基甲酸酯（1）（5.00 g，28.5 mmol）的二氯甲烷溶液（36.0 mL），加入时间为15分钟。30分钟后，通过注射泵在10分钟内加入二异丙基乙胺（DIEA，15.0 mL，86.1 mmol）。搅拌混合物10分钟后，让混合物升温至0℃，并在此温度下搅拌15分钟。加入100 mL水，搅拌3 - 5分钟。然后用400 mL乙醚萃取反应混合物。分离出的有机层用水（100 mL × 2）和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥后浓缩，得到叔丁基（3 - 酮基丙基）氨基甲酸酯（2）（4.84 g，产率97.9%），为淡黄色油状物。

图例三

通用操作步骤：在 -78℃下，将二甲基亚砜（DMSO，753 mg，9.65 mmol）溶于二氯甲烷（DCM，5 mL）中，逐滴加入到草酰氯（1.22 g，9.65 mmol）的二氯甲烷（15 mL）溶液中。搅拌20分钟后，逐滴加入1 - (5 - 氟 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基)乙醇（3）（1.10 g，6.43 mmol）的二氯甲烷溶液（8 mL）。反应搅拌20分钟后，逐滴加入三乙胺（TEA，3.25 g，32 mmol）。反应缓慢升温至室温，搅拌2.5小时，然后通过加入水（100 mL）终止反应。用二氯甲烷（25 mL × 3）萃取混合物，合并的萃取液用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。通过快速色谱法（ISCO系统，硅胶（24 g），正己烷中0 - 40%乙酸乙酯）纯化，得到1 - (5 - 氟 - 2 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基)乙酮（4）（1.01 g，5.97 mmol，产率92%）。

2. Dess-Martin 氧化

戴斯马丁氧化剂（也称Dess-Martin高碘试剂，简称DMP）为白色晶体，是一种常用的、温和的、选择性好的氧化试剂。常用于伯醇或仲醇氧化成醛或酮。对较大位阻的醇、及在α位有不对称中心的外消旋混合物、或α,β-不饱和醛的合成非常有效。有些情况下，添加水能提高反应的效率。对醋酸敏感的底物，可以添加吡啶当缓冲剂避免这一问题。

图例四

通用操作步骤：在氮气保护下，0℃时，将Dess-Martin氧化剂（8.48 g，20 mmol）加入到二氯甲烷（50 mL）溶液中的叔丁基(2S)-2-(2-羟基乙基)吡咯啉-1-羧酸酯（1）（2 g，9.3 mmol）。在室温下搅拌1小时后，用饱和硫代硫酸钠溶液（100 mL）淬灭反应，用二氯甲烷（50 mL×3）萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩（石油醚/乙酸乙酯（体积比）=10:1），得到目标化合物(2S)-2-(2-氧代乙基)吡咯啉-1-羧酸叔丁酯（2），为无色油状物（1.9 g，产率96%）。

图例五

通用操作步骤：在搅拌的二氯甲烷（DCM，200 mL）溶液中，加入1 - (3 - 溴 - 2,6 - 二氟苯基)乙醇（7）（5.0 g，22.42 mmol，1当量），随后加入水（0.5 mL），接着在3分钟内分批加入Dess - Martin碘化物（14.2 g，33.63 mmol，1.5当量）。生成的浓白色悬浮液在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液用1 M碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产品。粗产品通过快速柱色谱法（100 - 200目硅胶）纯化，以正己烷中的10%乙酸乙酯作为流动相，得到目标产物1 - (3 - 溴 - 2,6 - 二氟苯基)乙酮（8）（4.75 g，产率95%），为无色液体。

3. TEMPO 氧化

TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶N-氧化物）是一种红色固体，可以经过单电子氧化过程转化为相应的氮羰基阳离子，这是一个具有更强氧化性的氧化剂，能够在温和条件下将醇快速氧化成为对应的醛或酮。市售的次氯酸钠（NaClO）的pH = 12.7, 用碳酸氢钠可以调节到pH = 8.6 – 10，溴化钾（KBr）可以用作助催化剂。伯醇需要控制次氯酸钠的当量，否则容易过氧化生成羧酸。TEMPO和做共催化剂的次氯酸钠或PhI(OAc)₂一起使用，可以选择性氧化伯醇，而仲醇不会被氧化。

图例六

通用操作步骤：在室温下搅拌的二氯甲烷（DCM，260 mL）溶液中，加入(2 - 溴 - 3 - 甲基苯基)甲醇（3）（49.19 g，244.65 mmol）和TEMPO（3.92 g，24.59 mmol），随后加入PhI(OAc)₂（99.61 g，293.79 mmol）。反应混合物搅拌2小时后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液（250 mL），继续搅拌0.5小时。分离双层液体，用水层用二氯甲烷（250 mL × 2）萃取。合并的二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液（250 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物质量为112.57 g（橙色油）。粗产物经快速色谱法纯化（在DCM中装样）（330 g硅胶，75分钟内以0 - 30%乙酸乙酯/正己烷洗脱，流速=80 mL/min，检测波长=UV254）。收集适当组分并在真空下浓缩。最终产物为2 - 溴 - 3 - 甲基苯甲醛（4）（47.87 g，产率98%），为淡黄色固体。

图例七

通用操作步骤：在氮气氛围下，向一个装有磁力搅拌装置的1.0 L三口烧瓶中加入4 - 氟 - 2 - (1 - 羟基乙基) - N,N - 二异丙基苯甲酰胺（11）（53 g，198.5 mmol）和乙酸乙酯（250 mL），搅拌至溶液澄清。然后加入碳酸氢钠（NaHCO₃）水溶液（16.8 g，200 mmol，溶于150 mL水），并将混合物在冰水浴中冷却至0℃。加入TEMPO（1.24 g，8 mmol），随后缓慢滴加次氯酸钠水溶液（14%有效氯，231 g，456.6 mmol）。滴加完成后，移去冰水浴，混合物在室温下搅拌反应3小时。通过HPLC监测反应完成。通过加入饱和亚硫酸钠水溶液（100 mL）终止反应，搅拌20分钟。分离有机层，用水相用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取。合并有机相，依次用水（100 mL）和饱和盐水（100 mL）洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下浓缩至干。向残渣中加入石油醚（500 mL）和乙酸乙酯（50 mL），混合物经结晶得到2 - 乙酰基 - 4 - 氟 - N,N - 二异丙基苯甲酰胺（12）（48 g，产率90%），为白色固体，纯度（HPLC）>95%。

4. MnO₂氧化

二氧化锰（MnO₂）是一种无机化合物，黑色无定形粉末。广泛用于氧化α,β-不饱和基团(双键，三键或芳香环)的醇，常用于烯丙醇或苄醇的氧化，可以选择性的氧化烯丙醇或苄醇，而脂肪醇不受影响。

图例八

通用操作步骤：将甲基6 - (羟甲基)烟酸酯（7）（7 g，37 mmol）和二氧化锰（MnO₂）（32.3 g，372 mmol）在二氯甲烷（DCM，200 mL）中的混合物在20℃下搅拌4小时。过滤混合物，并将滤液浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=5/1）纯化，得到甲基6 - 甲醛基烟酸酯（8）（6 g，产率97%）。

图例九

通用操作步骤：在1,4 - 二氧六环（175 mL）溶液中的1 - (5 - 溴 - 2 - 氟苯基)乙醇（15）（8.66 g，39.54 mmol）中加入二氧化锰（MnO₂）（20.0 g，197.7 mmol）。在氮气氛围下将溶液加热至115℃，反应16小时。通过硅藻土过滤溶液，并在减压下浓缩，得到目标化合物（7.1 g，产率82%）。

5. PCC氧化

氯铬酸吡啶（PCC）是一种黄橙色晶体，可以将伯醇和仲醇氧化成相应的醛或酮，一般不会发生过度氧化。PCC呈弱酸性，氧化对酸不稳定的化合物，可加入醋酸钠（NaOAc）；使用载体硅藻土或者硅胶可以避免生成黑褐色胶状物。

图例十

通用操作步骤：将硅藻土（Celite，10 g）和2 - (4 - 羟基丁基)异吲哚啉 - 1,3 - 二酮（17）（1.59 g，7.25 mmol）在二氯甲烷（50 mL）中配成悬浮液，并在室温下搅拌。随后分批加入PCC（2.34 g，10.88 mmol，1.5当量）。在室温下搅拌4小时后，用乙醚（50 mL）稀释反应混合物并搅拌30分钟，然后通过硅藻土柱过滤，用乙醚洗涤。在减压下除去溶剂。经硅胶快速柱色谱法纯化（用乙酸乙酯/环己烷的梯度混合液洗脱，乙酸乙酯比例从10%至30%），得到白色固体4 - (1,3 - 二氧代异吲哚啉 - 2 - 基)丁醛（18）（1.28 g，产率82%）。

图例十一

通用操作步骤：将PCC（9.52 g，0.041 mol）加入干燥的梨形瓶中，加入干燥的二氯甲烷，并进行氮气保护。在0℃下，将1 - (2 - (三甲基硅基)乙炔基)苯基乙醇（19）（6.19 g，0.027 mol）溶于二氯甲烷中加入反应瓶中。加完后，将反应溶液升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，通过砂芯漏斗过滤反应溶液，得到1 - (2 - (三甲基硅基)乙炔基)苯基乙酮（20），产率为99%。

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